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在体外诊断（IVD）领域，原料是试剂的核心，抗原、抗体和酶等原料对试剂盒的检测特异性、灵敏度和稳定性起着至关重要的作用。然而，由于研发生产技术门槛较高，在上世纪九十年代至本世纪初的十年间，国内IVD试剂的原料主要依赖进口。为了实现IVD原料的国产化替代，经过两代人近二十年的不懈努力，近年来终于基本实现了IVD原料的大范围国产化，且原料性能逐步接近国际领先水平。

随着以迈瑞为代表的国产IVD试剂的强势崛起，对核心原料的性能要求也日益提高，如特异性更好的抗体、灵敏度更高的抗原、稳定性更强的酶等。这不仅要求原料质量更优，还要求开发周期更短、迭代速度更快，给IVD原料开发者带来了新的挑战。

为应对这一局面，我们不断探索创新。从杂交瘤抗体筛选的自动化改造，到引入兔单B细胞抗体开发平台，解决了IVD原料的研发周期问题。然而，由于涉及大量湿实验，迭代速度仍然较慢。为此，我们引入了AI算法和模型，为IVD原料的迭代带来了新的突破。

在开发AD项目的抗原时，为了提升抗原活性，我们以原始氨基酸序列为基础，通过AlphaFold2预测其3D结构，利用IEDB预测抗原表位并结合3D结构，识别出抗原的核心区域。随后，使用RFdiffusion进行骨架设计，选取评分较高的骨架结构作为候选骨架。再用ProteinMPNN生成氨基酸序列，并进行AlphaFold2建模，对结构和序列进行优化设计。最终，选取候选序列进行重组表达，通过ELISA验证，筛选活性较原始抗原更高的抗原。

在IVD抗体开发项目中，我们通过ESM-IF1进行反向折叠设计抗体序列。以一个AD抗体项目为例，前期通过小鼠杂交瘤技术筛选到一对较好的抗体，但在试剂盒开发中发现，该抗体的检测试剂灵敏度低于市面上的经典试剂。为提升试剂检测性能，我们从原料端入手，借助AI方法进行抗体迭代。

具体方案为：通过IgFold程序预测抗体Fv区结构，获得抗体的Fv 3D结构，并利用ESM-IF1模型生成多样化的突变序列。由于生成的抗体突变序列较多，我们对生成的抗体进行了合理性验证，从中优选了抗体序列进行高通量基因合成及重组表达。表达上清进行BLI亲和力测试，优选了高亲和力的抗体纯化后，进一步进行ELISA验证。

除了抗原抗体的设计改造，我们还在布局分子酶的AI改造工作。以PCR试剂为例，其在呼吸道检测中应用广泛，但由于体系自身原因，必须冷藏保存，给生产、运输及终端使用带来不便。为解决PCR试剂常温保存难题，我们对自研的Taq酶进行同源建模（SWISS-MODEL），获得Taq酶的3D结构。同样使用RFdiffusion进行Taq酶骨架区设计，选取评分较高的骨架结构作为候选骨架。再用ProteinMPNN生成氨基酸序列，并进行AlphaFold2结构预测。在结构可视化软件PyMOL中进行结构重叠比对，计算生成序列结构和原始结构的RMSD，并调用EMSFold计算Taq酶结构的pLDDT。通过RMSD和pLDDT进行Taq酶序列筛选，进行E.coli重组表达并纯化，对获得的Taq酶进行酶活测试和稳定性测试。

随着DeepSeek等AI大模型的兴起，AI技术在IVD原料开发中的应用将越来越普遍。我们将紧跟技术发展前沿，充分利用AI工具，为IVD原料的行业发展贡献更多力量。